Humpolec je zmiňován v listině krále Přemysla Otakara I. hlásící se do roku 1219. Tato listina je ale falešná, nicméně byla napsána nejspíše ještě před rokem 1245. První spolehlivá zmínka o Humpolci tak pochází až z roku 1233. Vznikl však zřejmě dříve jako strážní místo na stezce vedoucí z Prahy a z jihovýchodních Čech na Moravu; z Humpolce vedla trasa stezky směrem na Jihlavu. V roce 1233 vlastnil v Humpolci nějaké majetky řád německých rytířů. Ten je tehdy prodal želivskému klášteru a předal mu i práva ke zdejšímu kostelu. Samotnou ves získal nejspíše v této době pravděpodobně od panovníka pražský špitál sv. Františka v Praze patřící řádu křižovníků s červenou hvězdou. Kostel sv. Mikuláše je zmiňován v roce 1233; původní gotická část byla vystavěna asi ve 3. čtvrtině 13. století. Posléze ves patřila pánům z Lipé, pánům z Dubé, pánům z Leskovce, Trčkům a z Lípy a pánům z Říčan. Během husitských válek město bylo jednou z husitských výsep.
Mezi 13. a 15. stoletím se v Humpolci těžilo stříbro, později převládlo soukenictví. V roce 1597 zde byl založen pivovar majitelů heráleckého panství, na jehož tradici v roce 1991 navázal podnikatel Stanislav Bernard, když ze zkrachovalého pivovaru vybudoval prosperující rodinný pivovar Bernard.
V roce 1714 postihl Humpolec mor.
Po bitvě na Bílé hoře bylo město zkonfiskováno a majiteli se stali páni ze Somlsu. Následně byl Humpolec v majetku dalších rodů.
19. století
V roce 1807, kdy Humpolec vlastnil hrabě Wolkenstein-Troszburg, byla tehdejší vesnice povýšena na město. V 19. století byl ve městě velmi rozvinutý soukenický cech a město získalo přezdívku Český Manchester. V roce 1848 ve městě vznikla národní garda a poslancem za město se stal Karel Havlíček Borovský. Dne 30. srpna 1862 zde byl založen „Zpěvácký spolek“ Čech a Lech. Dne 1. září 1894 byl Humpolec napojen na železniční síť.
20. století
Moderní úpravy města, provedené v letech 1939 a 1941, navrhoval architekt Josef Gočár. V roce 1910 byl ve městě zřízen okresní úřad okresu Humpolec, město zůstalo okresním až do roku 1960, kdy došlo k reorganizaci státní správy a Humpolec se stal součástí okresu Pelhřimov.